Si l’Industrie 4.0 ou les technologies industrielles intelligentes se généralisent, elles pourraient contribuer à réduire les coûts opérationnels et les charges administratives des fabricants.

La Pharma 4.0 est désormais une réalité incontournable qui présente de nombreux avantages, tels qu’un contrôle en ligne et en temps réel des opérations de fabrication et une prise de décision plus rapide (1-2). Néanmoins, investir de manière inappropriée comporte des risques ; il est fortement conseillé d’investir dans des technologies adaptées aux besoins de l’entreprise, c’est-à-dire celles qui apportent les solutions les plus efficaces aux problèmes rencontrés. Peter Guilfoyle écrit : « Le potentiel de la Pharma 4.0 est si vaste et si vaste que de nombreuses entreprises pharmaceutiques qui se précipitent pour adopter cette technologie ne prennent pas d’abord le temps de déterminer les objectifs fondamentaux qu’elles cherchent à atteindre et les principaux problèmes qu’elles tentent de résoudre.»

Lancer un projet de numérisation nécessite en effet de choisir une approche en fonction des bénéfices attendus. Cependant, toutes les entreprises biopharmaceutiques ont au moins deux objectifs communs : réduire les coûts opérationnels de la chaîne d’approvisionnement et alléger la charge administrative liée à l’enregistrement des données. Investir dans les technologies Pharma 4.0 devrait viser à atteindre ces objectifs.

Achat de technologies Pharma 4.0

Si elles sont utilisées pour la fabrication de produits stériles, les unités de fabrication et de remplissage et finition (F/F) doivent être conçues de manière à ce que toutes les opérations soient réalisées dans des environnements BPF de grade A et comprennent tous les équipements nécessaires à la fabrication ou au remplissage des produits finis. Les unités doivent également contenir tous les équipements nécessaires au contrôle des paramètres de procédé et environnementaux, et doivent résister à une utilisation intensive de produits de décontamination.

La flexibilité de la fabrication est essentielle car les procédés évoluent constamment. Il est important que les unités F/F puissent être modifiées facilement et rapidement pour s’adapter à ces évolutions. La flexibilité est également essentielle pour les unités de décontamination intégrées ; il doit être possible de décontaminer une section de l’unité tout en continuant à travailler dans les autres sections.

Les unités F/F doivent être couplées à un système qui guide séquentiellement les opérateurs tout au long des étapes de l’opération. Elles doivent également être reliées à un système de production de documents électroniques fournissant aux opérateurs des instructions de travail appropriées sous forme de textes, de schémas, d’images et/ou de vidéos. Les unités doivent également être couplées à tous les équipements utilisés pour le contrôle des procédés et de l’environnement, ainsi que pour la décontamination.

Comme de nombreuses entreprises utilisent encore des dossiers de lots principaux (RPP) et des dossiers de lots (RB) papier pour collecter d’importants volumes de données relatives aux produits finis et aux produits finis et pour se conformer aux exigences réglementaires de traçabilité, le contrôle des RPP et la saisie des RB sont des processus notoirement fastidieux. Leur automatisation grâce à une technologie évitant la saisie manuelle, au clavier ou sur tablette est nécessaire pour réduire considérablement les coûts liés aux RB et accélérer le processus de libération des produits.

Pour garantir la qualité des produits, il est également essentiel de pouvoir suivre les procédés de fabrication, les paramètres environnementaux et les cycles de désinfection à distance et en temps réel, en particulier lorsque les opérations sont effectuées par des CMO. Dans certains cas, les unités de fabrication, de conditionnement et de conditionnement doivent également être mobiles.

Conception d’unités M/F&F intelligentes

La conception, la fabrication et la validation de telles unités intelligentes nécessitent une réflexion innovante. L’utilisation de matériaux non conventionnels et le développement de solutions logicielles innovantes sont des conditions préalables à la conception d’unités M/F&F intelligentes.

Unités flexibles sur mesure

Comme mentionné précédemment, les unités M/F&F doivent inclure tous les équipements nécessaires à la réalisation des opérations et au contrôle des paramètres de procédé, environnementaux et de désinfection. Elles doivent, bien entendu, conserver leur intégrité et résister aux cycles de désinfection (H₂O₂) au fil des ans. L’ergonomie est également importante ; les opérateurs doivent se sentir à l’aise lorsqu’ils travaillent avec l’unité (isolateur).

De nos jours, l’acier inoxydable est le principal matériau utilisé pour la fabrication des isolateurs. Cependant, l’acier inoxydable se corrode au contact fréquent d’agents de nettoyage/désinfection comme l’H₂O₂ ; de plus, il n’offre pas suffisamment de flexibilité si la forme de l’unité doit être modifiée à la demande de l’utilisateur ou si de nouveaux équipements doivent être intégrés (certaines opérations ayant évolué ou étant automatisées).

Le polyméthacrylate de méthyle (PMMA) est un matériau plus adapté à la construction d’unités M/F&F sur mesure. Une étude a comparé le PMMA (une résine acrylique amorphe) à l’acier inoxydable 316L (3). Les tests suivants ont été réalisés au cours de cette étude :

Contact avec des agents de nettoyage et de désinfection : des échantillons de PMMA et d’acier inoxydable 316L ont été conservés pendant 3 mois dans de l’Actril, de l’Hexanios, de l’IPA et du VHP (H₂O₂ 35 %). Des altérations notables ont été observées sur les échantillons d’acier inoxydable placés dans le VHP, tandis qu’aucun effet indésirable visuel n’a été observé sur les échantillons de PMMA.

Rugosité : après polissage des échantillons de PMMA au papier émeri N° 4000 pendant cinq minutes ou plus, le PMMA Ra valLa résistance à l’usure est équivalente à celle de l’acier inoxydable électropoli.

Encrassement par des produits couramment utilisés dans la fabrication de cultures cellulaires : le PMMA et l’acier inoxydable 316L sont équivalents, car, selon le colorant, des traces peuvent subsister dans les deux cas. Cependant, pour l’utilisation du PMMA, une solution non applicable à l’acier inoxydable permet de résoudre les problèmes de taches : un polissage de surface qui élimine les éventuelles taches résiduelles et redonne à la résine sa couleur d’origine sans endommager sa surface.

Étanchéité : les résultats montrent que l’isolateur en PMMA est étanche et que le PMMA convient à la construction d’isolateurs nécessitant le maintien d’une pression positive.

Limites mécaniques basées sur les tests de dureté et de résistance à la rayure : l’acier inoxydable 316L et le PMMA ne sont pas équivalents en termes de dureté et de résistance à la rayure. La résine est moins dure que l’acier inoxydable 316L. Un polissage périodique de la surface est recommandé afin d’éliminer toute rayure apparaissant sur les surfaces de travail de l’isolateur.

Résultats de l’étude : la possibilité de moulage et la facilité d’assemblage (sans soudure) indiquent que le PMMA est plus adapté à la construction d’unités M/F&F que l’acier inoxydable 316L.

Documents de lots électroniques et papier

De nombreuses entreprises utilisent encore des MBR et des BR papier pour collecter d’importants volumes de données. L’automatisation de ces processus allégerait la charge administrative, réduisant considérablement les coûts de contrôle des BR et les délais de livraison des produits.

Une première étape vers l’automatisation consiste à remplacer les documents papier par des documents électroniques. Les dossiers de lots électroniques (e-BR) offrent de nombreux avantages (4). Malheureusement, ils ne résolvent pas l’un des principaux problèmes rencontrés par les opérateurs travaillant en environnement aseptique : ils doivent encore utiliser leurs mains pour enregistrer les données, ce qui génère inconfort, perte de temps et erreurs fréquentes.

e-BR à commande vocale

Il est temps de franchir une véritable étape dans le contrôle des MBR et des BR en adoptant une solution qui permet de faire oublier l’époque où les opérateurs devaient lire et écrire, et qui leur propose d’être accompagnés par un pilote infaillible qui les guide oralement et enregistre automatiquement toutes leurs déclarations concernant les opérations qu’ils effectuent.

Au lieu de lire ce qui est écrit dans le BR, l’opérateur écoute les instructions de l’e-BR à commande vocale. Au lieu de noter chaque résultat de chaque étape, il se contente de dire à voix haute le résultat obtenu. Le stylo, le clavier ou la tablette traditionnels sont remplacés par la voix de l’opérateur.

Préparation et validation des MBR

Un e-BR à commande vocale doit contenir un module proposant des fonctionnalités intuitives pour le contrôle des MBR soumis à un cycle de validation strict.

Fonctionnalités d’exécution par lots

Un e-BR à commande vocale doit être conçu de manière à ce que tous les types de personnel (par exemple, opérateurs, doubleurs, superviseurs) puissent interagir avec lui en temps réel pendant les opérations, chacun disposant de ses propres droits d’accès. Il est à noter que l’un des avantages financiers d’un e-BR à commande vocale est l’économie d’un membre du personnel dont la tâche principale consiste à enregistrer dans le BR les opérations des opérateurs pendant la fabrication.

Les opérateurs doivent avoir un accès vocal aux opérations et pouvoir enregistrer et gérer vocalement toutes les valeurs saisies. Ils doivent également pouvoir accéder facilement aux documents, schémas, images et vidéos qui les aident à exécuter les opérations.

En cas d’incident pendant les opérations, l’opérateur doit pouvoir ouvrir un « incident » pour enregistrer un commentaire vocal et suspendre la session d’exécution en attendant la décision d’un superviseur de poursuivre ou d’interrompre l’exécution.

Création et approbation du BR

Toutes les données brutes générées lors de l’exécution d’un lot doivent être enregistrées et soumises à un cycle de validation strict. Par conséquent, le e-BR à commande vocale doit être conçu pour mettre en évidence les incohérences spécifiques des processus et attirer l’attention des vérificateurs et des approbateurs sur, par exemple, les non-conformités, les incidents, etc. Le processus traditionnel et fastidieux de vérification de l’ensemble des données doit disparaître.

Les commentaires des réviseurs ou des approbateurs, tels que la justification de leurs décisions, doivent également figurer dans le BR. Les BR finaux doivent être facilement générés sur demande dans un format approprié.

Infrastructure informatique

L’infrastructure serveur du e-BR à commande vocale doit être une plateforme située dans l’infrastructure privée du client. Elle hébergera la base de données, les services de reconnaissance vocale automatique et de synthèse vocale, une passerelle WebRTC, ainsi que l’application web e-BR à commande vocale. À la demande de l’utilisateur, elle doit pouvoir fonctionner de manière autonome sans connexion à un équipement ou un système informatique existant (option autonome), ou être intégrée à des équipements et systèmes informatiques existants (par exemple, des systèmes ERP).

Opérations contrôlables à distance

L’externalisation de la fabrication, et même des opérations de contrôle qualité, est courante dans l’industrie pharmaceutique. Elle permet en effet de réaliser des économies, que ce soit au niveau de l’achat d’équipements sur site ou au niveau des coûts opérationnels (maintenance, etc.).

nd personnel). L’inconvénient peut néanmoins être d’accroître le risque de falsification de médicaments et la menace de contrefaçon.

En réalité, et plus généralement, une réponse opérationnelle et sans compromis doit être trouvée au problème central suivant : garantir un standard de qualité élevé et uniforme pour les multiples unités de fabrication/remplissage sur différents sites, où qu’elles soient situées. La solution réside dans un système qui collecte, en temps réel, toutes les données de fabrication/remplissage et environnementales et les stocke dans un cloud sécurisé, permettant un contrôle à distance total de tous les CMO.

Validation simple et rapide

Les spécifications et la documentation de validation sont extrêmement importantes lors de l’achat d’un e-BR à commande vocale. Pour accélérer le processus de validation, un fournisseur d’e-BR à commande vocale doit fournir des documents tels que le plan de validation, les spécifications des besoins utilisateurs (URS), les URS pour le déploiement de l’e-BR, l’analyse des risques, les spécifications fonctionnelles, les spécifications de conception, les tests acceptés en usine, la qualification de l’installation, la qualification opérationnelle, la qualification des performances et la matrice de traçabilité.

Conclusion

Même si l’Industrie 4.0, ou « industrie intelligente », est devenue un phénomène répandu dans de nombreux secteurs industriels, il ne faut pas oublier que les technologies d’automatisation et de numérisation devraient contribuer à réduire les coûts opérationnels de la chaîne d’approvisionnement et à alléger la charge administrative.

Les unités M/F&F de la Pharma 4.0 doivent être flexibles (facilement et rapidement adaptables) pour s’adapter à l’évolution constante des techniques de fabrication et de remplissage. Elles doivent être reliées à un logiciel qui guide oralement les opérateurs, leur fournit toutes les instructions nécessaires, les décharge des tâches administratives liées à l’enregistrement des BR et collecte toutes les données relatives aux lots. Le logiciel doit également permettre de contrôler à distance toutes les opérations en temps réel, même lorsqu’elles sont effectuées par les CMO.

Cet article est tiré de « Pharmaceutical Manufacturing and Packing Sourcer », novembre 2019, pages 57-60. © Samedan Ltd.

Références

1. ispe.org/initiatives/pharma-4.0
2. www.rdmag.com/article/2018/10/pharma-40industry-40-applied-pharmaceuticalmanufacturing
3. www.salamanderu.com
4. www.pharmtech.com/electronic-batch-records-offeradvantages-beyond-automation